首诊难治性高血压的诊治思路
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首诊难治性高血压的全科诊治思路
高血压在全世界已成为引起死亡和致残的主要疾病之一。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，高血压患病率呈上升趋势，我国≥18岁人群高血压患病率为23.2%，患病人数达2.45亿[1]。其中，难治性高血压（RH）是一种特殊类型的高血压，其流行情况目前国内尚无确切的数据。在国外，RH的患病率也并不十分明确，参考近几年的临床试验结果，结合来自经常就诊的高血压患者的数据及高血压研究中心的现有数据，推算RH的患病率为5%~30%[2]。诊断方法的分歧、治疗方案的不合理及假性RH难以排除等因素，给RH诊断带来了一定的困难，故目前很难对其患病率进行精准评估。RH患者比非RH患者心血管事件发生率增高2倍[3]，常伴严重的靶器官损害，且心力衰竭、心肌梗死、肾功能不全、脑卒中的发病风险明显增高，预后较差[4]。因此，正确诊断、合理治疗及规范管理对RH患者的血压控制至关重要。基层是高血压管理"主战场"，越来越多的患者选择基层医疗卫生机构首诊，而全科医生在RH的诊断、治疗和管理上仍然有很多不足，从而使患者血压控制不达标及并发症发生风险增高，并导致其就医成本增加。本研究报道了１例首诊在社区的RH患者的诊疗经过。全科医生根据问诊、体格检查与实验室检查结果，结合《高血压基层诊疗指南（2019年）》[5]，对患者进行初步诊断、风险评估、病因分析，并按照《高血压基层诊疗指南（2019年）》提出的转诊指征[5]向上转诊患者。在患者回到社区后，全科通过对危险因素/不良生活方式进行干预、实施规范化药物治疗、引导患者与家庭医生团队签约对其进行规范管理，最终助力患者实现血压控制逐渐达标。通过案例分享，旨在为在岗全科医生或参加全科住院医师规范化培训的学员诊治RH患者提供思路和借鉴。
1 案例资料
1.1 问诊内容
患者男性，48岁，公司职员，因"血压升高5年，加重伴头晕半年"于2020-03-18前来就诊。
（1）现病史：患者5年前体检时测血压140~150/90~96 mm Hg，无不适，未诊治。3年前起血压升高明显，最高至170/110 mm Hg，间断应用多种药物。近半年血压控制不佳，在三联用药〔硝苯地平缓释片20 mg、2次/d+复方利血平氨苯蝶啶片（0号）1片/d+比索洛尔5 mg/d〕的情况下，血压波动在150~170/100~110 mm Hg，时感头晕、乏力，无视物旋转、头痛、肢体活动不利。1个月前降压联合用药方案调整为硝苯地平控释片60 mg/d+富马酸比索洛尔5 mg/d+培哚普利吲达帕胺1片/d，血压仍在150/100 mm Hg左右。病程中无肢体麻木、夜尿增多、心慌、胸闷，无阵发性出汗、面色苍白，无肌无力、周期性瘫痪、烦渴、多尿，无皮肤暗褐、毛发异常。自觉睡眠和饮食状况良好，夜间打鼾，精神欠佳。二便正常。近1年体质量增加5 kg。
（2）既往史：无糖尿病、心脑血管病疾、肾脏疾病史。5年前曾查出患有血脂升高，未治疗。
（3）个人史：平素不运动；口味偏咸，摄盐约8~10 g/d；有吸烟史15年，约20支/d；有饮酒史15年，以饮啤酒为主，约500 ml/d。
（4）家族史：母亲患有高血压、糖尿病，同胞中1人患高血压。否认其他家族遗传病史。
（5）社会心理因素：家庭和睦，工作顺利，无经济和心理负担。
1.2 体格检查与实验室检查
1.2.1 体格检查结果
体温36.5°C，脉搏83次/min，呼吸18次/min，血压152/94 mm Hg，身高1.67 m，体质量77 kg，体质指数（BMI）27.61 kg/m2，颈围48 cm，腰围92 cm，臀围102 cm。精神状态一般，营养状态佳。皮肤黏膜颜色正常，甲状腺未触及肿大，未闻及血管杂音。颈动脉未闻及血管杂音。心肺及腹部查体均无异常。四肢活动正常。双下肢无水肿。
1.2.2 实验室检查结果
（1）血常规、尿常规、肝功能、电解质、甲状腺功能检查结果正常。（2）肾功能：血肌酐84 μmol/L，血尿酸443 μmol/L。（3）血脂四项：总胆固醇（TC）5.96 mmol/L，三酰甘油（TG）3.9 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.43 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.75 mmol/L。（4）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、心电图、腹部超声、胸部X线片、24 h动态血压监测、颈动脉血管超声结果见表1，表2。
2 诊疗过程及思路
2.1 思路1：初步诊断
根据案例所提供的资料，RH的诊断成立吗？RH的定义（诊断标准）是什么？
依据《高血压基层诊疗指南（2019年）》对RH的定义：在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括1种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周血压仍在目标水平之上，或至少需4种降压药物才能使血压控制达标，称之为RH[5]。根据患者目前情况：在"硝苯地平控释片60 mg/d+富马酸比索洛尔5 mg/d+培哚普利吲达帕胺1片/d"方案下，血压仍在150/100 mm Hg左右；联用4种降压药物，血压控制仍未达标（诊室血压≥140/90 mm Hg，或家庭自测血压≥135/85 mm Hg）。因此，初步诊断可考虑为RH。
2.2 思路2：心血管风险评估、分层
为何要进行心血管风险评估、分层？如何对高血压患者进行心血管风险评估并分层？此患者目前的心血管风险等级如何？
（1）大部分高血压患者还存在除血压升高外的其他心血管危险因素。因此，高血压患者的诊治不能仅关注血压水平，还需对患者进行心血管风险评估并分层，这有利于确定降压治疗启动的时机，优化降压治疗方案，确立更适合患者的血压控制目标，进而有助于实现对患者的综合管理、患者获益最大化。（2）根据《高血压基层诊疗指南（2019年）》的建议，心血管风险评估及分层应从"高血压分级""心血管危险因素""是否存在靶器官损害""是否并存临床疾病"4个方面进行[5]。根据上述提供的资料，患者中年男性，血压分级属于3级高血压（舒张压≥110 mm Hg），目前已知的心血管危险因素有吸烟、糖耐量异常（空腹血糖<7.0 mmol/L+糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L）、腹型肥胖（腰围≥90 cm）、血脂异常（TG≥2.3 mmol/L），其他危险因素、靶器官损害及伴发临床疾病情况暂时不清楚。目前此患者的心血管风险等级为极高危。
2.3 思路3：血压控制不佳原因的探索
患者诊断为RH，心血管风险等级为极高危，目前血压控制未达标。那么，影响血压控制不良的常见原因有哪些？该患者存在哪些可能导致血压控制不良的因素？
（1）对于任何一个血压控制不佳的患者，全科医生都应该从影响血压控制不良的常见原因展开分析，以尽量找到并控制影响血压控制不良的因素。其中，鉴别出继发性高血压，并给予相应的治疗是控制RH的关键环节之一。对所有RH患者应警惕继发性高血压发生的可能性，需要注意从患者的病史、症状、体征及常规实验室检查结果中排查继发性高血压。（2）依据《高血压基层诊疗指南（2019年）》列举的可能引起患者血压控制不良的原因[5]，分析此患者存在的相关因素，见表3。
从上表可以看出，此患者存在不良生活方式、多病共存现象，以及夜间打鼾的情况。同时查体发现颈围增粗（>38 cm）等继发性高血压的线索，因此不能排除其患继发性高血压的可能性。
2.4 思路4：是否需要转诊及转诊指征
针对此患者存在的上述情况，下一步应如何处理？处理结果是什么？
（1）在排查了上述引起血压控制不佳的因素后，考虑患者可能存在继发性高血压。根据《高血压基层诊疗指南（2019年）》规定的社区初诊高血压转出条件[5]，首先需要将患者向上转诊至心血管专科或高血压专科，进一步完善相关检查，以明确其有无继发性高血压。待患者回到社区后，进一步从生活方式等方面对患者进行干预和管理。（2）依据《高血压基层诊疗指南（2019年）》中"经社区初诊，疑似为继发性高血压患者应转出"这一要求[5]，于2020年3月，经双向转诊通道，患者成功转诊至上级医院高血压专科接受进一步诊治。高血压专科检查结果见表4。
2.5 思路5：转回基层医疗卫生机构后，综合分析，再次评估心血管风险，制定策略
针对此患者存在的上述问题，全科医生应制定什么样的治疗策略？
2.5.1 进一步综合分析、评估
（1）患者系中年男性（48岁）；因"血压升高5年、加重伴头晕半年"前来就诊，血压最高可达170/110 mm Hg，平素血压控制不佳。（2）存在不良生活方式，如吸烟、饮酒（史）、长期不运动、高盐饮食，以及高血压、糖尿病家族史。（3）患者就诊时，血压152/94 mm Hg、颈围48 cm，体型肥胖。（4）实验室检查：动态血压监测结果显示，24 h平均血压为142/88 mm Hg（平均收缩压≥130 mm Hg ，平均舒张压≥80 mm Hg），血压昼夜节律消失；血脂检查结果提示，TG升高，TC和LDL-C边缘升高（TC≥5.2 mmol/L且<6.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L且<4.1 mmol/L）；OGTT结果提示，糖耐量异常，胰岛素水平（糖负荷后）高于参考范围；24 h尿皮质醇水平高于参考范围（≥90 μg/24 h）；行颈动脉超声检查发现双侧颈总动脉斑块形成；行颅脑MRI检查发现有陈旧性腔隙性脑梗死；多导睡眠图（PSG）监测结果提示，存在轻度睡眠呼吸暂停低通气综合征。
根据继发性高血压的发病原因，结合患者现有症状与体征，以及其实验室检查结果，可排除其患肾性高血压、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、甲状腺功能亢进症的可能性。考虑到患者体型肥胖，颈围超出参考范围，夜间打鼾明显，结合PSG监测结果，可判断患者存在轻度睡眠呼吸暂停低通气综合征。
综合上述情况，按照《高血压基层诊疗指南（2019年）》建议的标准再次对患者进行心血管风险评估[5]，患者的心血管风险等级仍为极高危。
2.5.2 制定策略
（1）去除影响血压控制不良的因素，如吸烟、饮酒、高盐饮食、长期不运动、肥胖等，改善睡眠呼吸暂停低通气综合征等。（2）治疗轻度睡眠呼吸暂停低通气综合征。根据该患者的目前情况：①根据《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南（2018年）》，首先应指导患者减重，睡眠时采取侧卧位，同时可以适当地抬高床头，并嘱患者一定要戒烟、戒酒，从而取得良好的治疗效果；②如果患者存在其他引起睡眠呼吸暂停低通气综合征的病因，须接受专科诊治，如对鼻部阻塞性疾病进行干预、治疗，对咽扁桃体肿大等进行处理；③调节血脂，应用抗血小板药物，同时建议患者检测血同型半胱氨酸水平，若同型半胱氨酸≥10 μmol/L，可诊断为"H型高血压"，此时应加服叶酸（0.8 mg/d）以预防心脑血管疾病[6]。（3）选用适当的联合降压方案。在执行策略（1）、（2）的基础上：①目前可继续使用原来的4种降压药物联用方案；②如果4种药物联合治疗的效果不甚理想，可加用螺内酯/α-受体阻滞剂/交感神经抑制剂（可乐定），或可适当增加药物剂量；③采用上述降压策略进行治疗后，血压控制仍未达标者，应再次转诊至高血压专科接受诊治。
2.6 思路6：基层医疗卫生机构该如何管理此患者？
应为其建立健康档案，引导其与家庭医生团队签约，按照《国家基层高血压防治管理指南2020版》的要求对其进行社区规范化管理[7]，重点干预内容如下。
2.6.1 健康指导，改变不良生活方式
团队护士评估并掌握患者的生活方式，针对发现的问题，制定干预计划。（1）提倡低盐〔使用盐勺（每勺约6 g），逐渐减少食盐摄入量直至达标（<6 g/d）〕、低脂、低糖、低嘌呤饮食，补充富含钾、钙及维生素C的食物。（2）劝导患者戒烟，向患者详细讲述吸烟的危害及戒烟的好处，于患者每次就诊时评估其戒烟意愿，必要时可将其转诊至戒烟门诊；限制饮酒，每日酒精量<25 g，适量饮酒后仍有血压明显升高表现者应戒酒。（3）减轻体质量，体质量、BMI、腹围应分别控制在24 kg/m2、66 kg、89 cm以下。（4）增加体育活动时间，鼓励患者每周进行3~5次、每次≥30 min的中等强度有氧运动（如快走、慢跑、游泳等），运动时的适宜心率（次/min）为（220-年龄）×（60%~70%），运动需遵循循序渐进、持之以恒的原则。（5）保持心理平衡，减少不必要的应激。
2.6.2 注重沟通，提升服务质量，提高患者的依从性和对全科医生的信赖感
指导患者应用正确的血压测量方法监测血压，并养成记录的习惯；明确药物的正确使用方法（服药时间、剂量及频次）及常见不良反应，如服用钙离子拮抗剂可引起下肢水肿、服用利尿剂可引起电解质紊乱、服用抗血小板药物可引起出血、服用他汀类药物可引起转氨酶及肌酸激酶升高、服用降糖药可引起低血糖反应等，叮嘱患者注意观察药物的不良反应并及时反馈。
2.6.3 强调个体化、综合性、持续性的管理
确定患者的血压、血糖、血脂控制目标[8，9]，控制血压（<130/80 mm Hg）、血糖（空腹血糖4.4~7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L），糖化血红蛋白（<7%）、血脂（LDL-C<1.8 mmol/L）达标，实施抗血小板药物治疗等。在确保患者合理用药的同时，加强对患者血压、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、LDL-C等指标达标情况的监测，观察患者不良反应的发生情况，早期发现高血压导致的心（左心室肥厚）、脑、肾脏、血管（颈动脉斑块）等靶器官损害，积极防治相关并发症。
2.6.4 以家庭为单位的健康管理
对患者家庭成员进行健康教育，鼓励其改变不良生活方式；提倡低盐、低脂、低糖饮食，指导其自行监测血压与血糖，建议其每年接受1次健康体检。
2.6.5 加强对患者的随访观察
实行预约制就诊，每月提供1次"面对面"随访服务。患者就诊当日打印预约单，确定下次就诊时间及下一步的诊疗计划，向患者强调家庭自我血压监测的重要性。全科医生平日通过"健康通"（手机App）与患者进行沟通，须随时关注患者的病情变化及需求。
3 社区规范化管理成效
通过半年的规范化管理：患者能够做到规律服药、清淡饮食（食盐量6 g/d左右）；体质量减至67 kg，BMI降至24 kg/m2，腰围降至86 cm，已戒烟，偶尔少量饮酒，每天坚持运动1 h左右，家庭血压监测血压控制在120~130/74~80 mm Hg，血糖达到参考水平，精神状态佳；家庭成员积极践行健康生活方式。
4 讨论
RH是高血压管理中的一种特殊状态，而非一种特殊疾病。从诊治经过来看，全科医生要重点关注引起患者血压控制不良的可能原因，特别是要明确其有无患继发性高血压的可能，从而能够有针对性地对患者进行治疗，做到有的放矢，而非单纯依靠增加降压药物的品种和剂量来实现对患者血压的有效控制。
4.1 全科医生需要鉴别RH的"真"与"假"
美国心脏协会（AHA）发布的新版《2018 AHA难治性高血压的诊治管理科学声明》[4]及《2020版加拿大难治性高血压管理指南》[10]明确指出了引发假性RH的常见原因，主要包括以下3点：（1）服药依从性差及治疗惰性。RH患者常服用≥3种药物，较高的服药频率、过高的药品费用支出、对药物的耐受程度低、对高血压的重视程度低及长期服药产生的惰性等，都会导致患者服药依从性大幅降低。对于此类患者，全科医生需要和患者沟通、共同制定管理计划，并监督患者执行，以避免上述情况的发生。（2）白大衣现象。白大衣高血压患者在诊室测得的血压常高于实际值，这也很容易给全科医生造成一种患者血压控制不佳的假象。动态血压监测和家庭血压监测对于诊断白大衣高血压或排除假性RH非常关键[11]。在诊断RH前，都需要为患者正确测量血压，并结合动态血压监测和家庭血压监测结果对其进行综合评估。
4.2 在排除了假性RH的基础上，全科医生要对RH患者进行进一步诊断、评估
（1）评估不良生活方式。不良生活方式是造成患者血压难以控制的常见原因。随着社会经济的发展和居民生活方式的改变，我国肥胖、焦虑患病率快速增长，居民多存在食盐摄入量普遍过高、吸烟、酗酒、久坐不动等情况，这些因素在高血压的形成和发展中起着重要作用，并可导致血压控制不良。但现实中，改变不良生活方式是非常困难的，即使患者努力尝试去改变生活方式，但取得的效果常难以令人满意。全科医生与签约患者有着良好的信任基础，保持着良好的沟通，全科医生在健康生活方式宣教和指导方面具有优势，也应发挥重要作用。全科医生应践行"防""控"并重的理念，不断向患者强调不良生活方式的危害，倡导健康的生活方式。（2）药物诱发的血压升高，也时常被全科医生所忽略，实际上，在临床中，这种情况屡见不鲜，特别是在伴有多种基础疾病的老年高血压患者中更为常见。首先，全科医生应具备这种意识和这方面的知识，要主动询问患者日常服用的药物有哪些，并判断其中有无可能影响患者血压控制的药物。另外，随着联合用药种数的增加，患者潜在不适当用药（PIM）的可能性增大，不合理用药风险上升。全科医生应依据《美国老年医学会2019版潜在不适当用药的Beers标准》[12]和《中国老年人潜在不适当用药判断标准（2017版）》[13]来判断患者，尤其是老年患者是否因PIM造成药物-药物/综合征相互作用而出现血压增高。再次，由于个体差异，同一药物对不同患者血压水平产生的影响不尽相同。全科医生需要评估患者服用每种药物的必要性，若必须使用，那么即使知晓该药物的服用将影响患者的血压控制，也不能停用。若为非必要性用药或仅需短期服用，全科医生可以考虑停用该药物或者做出阶段性处理，如实施药物重整、处方精简等。（3）全科医生应动态评估患者的药物治疗方案是否合理，药物剂量、联合用药方案或利尿剂的使用是否恰当。虽然《高血压基层诊疗指南（2019年）》中对高血压治疗方案做出了明确要求[5]，但在临床实践中，全科医生还是要根据患者的具体情况制定、动态调整方案，对患者实施个体化治疗，从而使患者获益最大化。
4.3 RH致病因素评估重点——有无患继发性高血压的可能
继发性高血压是导致RH的主要原因之一，是评估内容的重中之重。全科医生在诊治RH的过程中，要考虑继发性高血压的可能性[14]。第一，全科医生应运用所学知识、技能和自身经验对每位高血压患者进行关于继发性高血压的排查，仔细评估患者的病史、生活方式、社会心理因素，以及体格检查与实验室检查的结果。对有提示性的临床特征进行采集对于疾病的判断非常重要，全科医生需要通过详细的问诊和查体，了解患者的主要症状及起病经过，在此基础上建立诊断假设，并加强对重点人群的筛查[15]。第二，根据"蛛丝马迹"找到线索后，怀疑为继发性高血压患者，需转诊至上级医院接受专科检查，以减少漏诊、误诊。同时也应避免无效转诊，进而减少对医疗资源的浪费。一旦厘清了导致RH的原因，将有助于解决患者存在的血压控制不佳这一问题。因此，全科医生要熟悉继发性高血压的临床表现及其防治的病理生理基础，严格按照规范要求开展筛查工作，切不可盲目开具实验室检查项目，应尽量避免造成医疗资源的浪费[16]。继发性高血压应在出现提示性症状和体征时考虑，全科医生应仔细甄别，进而提高继发性高血压的检出率，避免延误患者病情。全科医生应通过各种途径加强相关知识学习，并熟练掌握有关知识。需要注意：（1）继发性高血压和原发性高血压是可以并存的；（2）全科医生应加强对患者的随访观察，部分继发性高血压患者可能无法早期确诊；（3）不要根据单一实验室检查结果做出确诊判断；（4）应注意实验室检查结果对继发性高血压的诊断是否具有临床价值。
综上，RH常合并多种严重靶器官损害，RH患者存在更高的心血管事件发生风险。全科医生在临床工作中：要掌握并能熟练分析造成患者血压控制不佳的原因；对继发性高血压的识别能力较弱是其面临的主要困境。RH病因评估作为RH防治的核心内容，全科医生应予以足够的重视，而非仅关注降压治疗本身。随着研究和医疗手段的不断更新，越来越多的继发性高血压患者被发现。但由于基层医疗卫生机构医疗设备短缺、全科医生相关知识缺乏，全科医生很难对继发性高血压患者做出明确诊断。全科医生在RH患者诊治工作中要将详细问诊与查体相结合，并充分利用可及资源对其进行初步筛查，有的放矢做好双向转诊，做实做好家庭医生签约服务工作，进而获得患者的信任。为了不断提高居民对家庭医生签约服务的获得感和满意度，全科医生不仅要助力患者实现血压控制达标，还要致力于改善其健康与生活质量，这也对全科医生提出了更高的要求。本研究通过对1例社区首诊RH案例进行讨论，在聚焦RH病因评估的同时，引申出多种问题，旨在为全科医生提供首诊RH的全科诊治思路，此诊治思路对其他血压控制不佳的患者也有一定的借鉴意义。全科医生应勤于思考、善于钻研，尽量使80%左右的健康问题可以在基层医疗卫生机构得以解决，最终助力实现分级诊疗、医患"共赢"。
引用：陈瑒，杜雪平. 首诊难治性高血压的全科诊治思路. 中国全科医学，2022，25(19):2429-2434.
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